Figura 1. Flujograma de estudio.

Tabla 1. Características sociodemográficas y antecedentes personales de la población estudiada.

Tabla 2. Características de los pacientes según variables clínicas y anatómicas.

Tabla 3. Características de los pacientes según variables hemodinámicas.

Tabla 4. Estadísticos descriptivos del número absoluto de neutrófilos, número absoluto linfocit...

Gráfico 1. Medias del INL pre- y posprocedimiento según presencia de IM tipo 4a.

Gráfico 2. Curva ROC para el valor diagnóstico de IM tipo 4a según valores del INL a la...

Tabla 5. Indicadores de la validez del INL a las seis horas para el diagnóstico del IM tipo 4a.

Tabla 6. Resultados del análisis multivariado para la presencia de IM tipo 4a

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad mundial1. Dentro de estas, la enfermedad coronaria isquémica ocupa el primer lugar como causa de muerte y discapacidad2. En Europa, esta enfermedad representa el 19% de los fallecimientos en hombres y el 20% en mujeres3; y en los Estados Unidos de América, se presenta un infarto agudo del miocardio cada 40 segundos, con edad promedio de 65 años para los hombres y 72 años para las mujeres4.

En Cuba, las enfermedades del corazón son la primera causa de muerte. En el año 2018, la causa isquémica provocó 16 260 fallecidos, 63,31%, y constituye la causa aislada más frecuente de defunciones en los cubanos5.

Para combatirla se realizan avances en el desarrollo de las principales herramientas de tratamiento: el tratamiento médico óptimo con medicamentos, que comienza con la prevención de factores de riesgo cardiovascular y educación para su modificación en todos los niveles de atención médica; la rehabilitación; la cirugía de revascularización coronaria y el intervencionismo coronario percutáneo (ICP)6.

Antecedentes

El intervencionismo percutáneo se encuentra entre las áreas de mayor desarrollo dentro de la cardiología contemporánea7. Existen avances en la técnica y el material utilizado, que han permitido la progresiva incursión del ICP en escenarios cada vez más complejos como las lesiones en bifurcación, vasos finos, lesiones calcificadas, anguladas, lesiones del tronco coronario izquierdo, oclusiones totales y otras8,9.

Dentro de las complicaciones relacionadas con este proceder se encuentra el infarto del miocardio periprocedimiento tipo 4a (IM tipo 4a), en el cual uno de los criterios diagnósticos es la liberación a la sangre de proteínas presentes en la célula miocárdica en determinada cantidad10,11. La definición de esta complicación es una gran controversia en cardiología debido a desacuerdos en los criterios diagnósticos y, lo más importante, la poca disponibilidad y accesibilidad a los marcadores validados10. La incidencia de IM tipo 4a informada es muy variable, desde 2,6% hasta 30%12,13 y tiene implicaciones en el pronóstico de los pacientes, por lo que detectarlo y estratificarlo es fundamental para guiar la terapéutica de ellos12.

Es importante el papel que juega la inflamación en las enfermedades cardiovasculares y, dentro de estas, en la progresión y desestabilización de la lesión aterosclerótica, base estructural de la enfermedad arterial coronaria (EAC)14-16. El estudio CANTOS mostró cómo al inhibir la interleukina 1B se reducen tanto los niveles de proteína C reactiva como los eventos cardiovasculares a más de 30 días en pacientes con síndrome coronario agudo17.

Entre los varios marcadores inflamatorios existentes se encuentran las células blancas presentes en la sangre y sus subtipos; el proceso inflamatorio genera aumento de los neutrófilos y disminución de los linfocitos, y se asocia con el incremento de factores de riesgo cardiovasculares18,19. Los neutrófilos secretan mediadores inflamatorios como la enzima proteolítica elastasa, que produce degradación de la membrana basal en la pared vascular y daño endotelial20. Contrario a esto, los linfocitos regulan la respuesta inflamatoria y tienen un efecto inhibidor sobre la aterosclerosis21.

Una mejor expresión de este estado inflamatorio es el índice neutrófilo-linfocitario (INL), de fácil determinación, económico, rutinariamente utilizado, reproducible y ampliamente disponible en todos los centros del país; su aumento se asocia a eventos cardiovasculares adversos que incluyen mortalidad en pacientes con infarto del miocardio (IM) y resultados clínicos adversos en pacientes tratados mediante revascularización coronaria electiva19,22.

El IM tipo 4a como complicación del ICP se asocia a una evolución clínica tórpida en este subgrupo de pacientes. Una posible relación entre el INL con el IM tipo 4a, con alta sensibilidad y especificidad y altos valores predictivos, posicionaría al INL como marcador diagnóstico de IM tipo 4a más barato y disponible en beneficio de pacientes que se realizan este proceder.

Objetivo general

Evaluar la asociación entre el INL y la aparición del IM tipo 4ª, así como el valor diagnóstico de este marcador biológico.

Participantes y método

Se realizó una investigación aplicada, descriptiva-correlacional y prospectiva en 148 pacientes consecutivos del laboratorio de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista del Hospital Hermanos Ameijeiras, La Habana, Cuba, entre noviembre de 2018 y enero de 2020. De 319 pacientes que se realizaron ICP en este período, quedaron inicialmente incluidos 233, y de estos salieron del estudio 49 pacientes por datos incompletos en la historia clínica (Figura 1).

Intervencionismo coronario percutáneo

y medicamentos

La técnica de ICP y la decisión del tipo de stent a utilizar se realizaron a criterio del operador. En todos los pacientes se utilizó heparina no fraccionada durante el proceder para lograr un tiempo de coagulación activado mayor de 250 segundos durante la intervención; y se encontraban en terapia de doble antiagregación plaquetaria.

Índice neutrófilo linfocitario:

El INL se definió como el cociente entre el valor absoluto de neutrófilos y el valor absoluto de linfocitos. Se determinó antes del proceder intervencionista (dentro de los 7 días previos) y a las 6 horas luego de realizado el ICP. El leucograma se realizó en un equipo de hemograma automatizado Pentra-DX NEXUS. Analizador hematológico completamente automatizado para el diagnóstico in-vitro de muestras de sangre total anticoagulada con EDTA al 10%, que realiza 120 muestras por hora, evaluando los siguientes parámetros:

• Linfocitos: [LYN], expresado en valor absoluto (#).

• Neutrófilos: [NEU], expresado en valor absoluto (#).

Consideraciones éticas

Este estudio clínico es conducido de acuerdo con todo lo establecido en la última revisión de la Declaración de Helsinki. Se informó a los pacientes involucrados sobre las características del mismo y los procedimientos para solicitar y obtener la aprobación de participación de estos, se pidió el consentimiento de participación en la investigación de cada paciente y la constancia escrita de este, consentimiento informado.

Técnicas de análisis estadístico

Para identificar los factores que influyen en la aparición de IM 4a, se estimó la función de regresión logística que modela la relación entre la probabilidad de presentar esa enfermedad.

El modelo se ajustó con las variables que según la evidencia científica y la experiencia del investigador no estuvieran muy correlacionadas entre sí y que los tamaños de muestra dentro de cada grupo permitieran una estimación lo más precisa posible de los parámetros en la ecuación de regresión logística.

Se estimaron los odds ratio (OR) puntuales y los intervalos de confianza de 95 % (IC95%) para cada variable; se realizó la prueba estadística de Hosmer y Lemeshow para evaluar la calidad del ajuste a la regresión.

Resultados

Las características sociodemográficas, clínicas, anatómicas y del proceder se muestran en las Tablas 1, 2 y 3.

Existen diferencias muy significativas (p< 0,001) entre el conteo absoluto de neutrófilos, linfocitos y el INL antes y después del procedimiento. Para todos esos conteos absolutos y para el índice neutrófilo-linfocitos, los valores aumentaron después del procedimiento realizado a los pacientes (Tabla 4).

Entre los dos grupos de pacientes (con IM tipo 4a y sin infarto), excepto para el conteo absoluto de neutrófilos antes del proceder (5,46±1,21 vs. 5,53±1,15; p=0,599), hubo diferencias muy significativas (p< 0,001) según el conteo absoluto de neutrófilos después del proceder (8,26±0,99 vs. 6,32±0,66), el conteo absoluto de linfocitos antes (1,68±0,48 vs. 2,26±0,40) y después (2,03±0,47 vs. 2,62±0,31) del proceder, así como para el INL antes (3,19±0,86 vs. 2,51±0,50) y después del proceder (4,26 ± 0,95 vs 2,40 ± 0,28). Tanto en el grupo de pacientes con IM tipo 4a, como en los que no lo presentaron, existieron diferencias muy significativas (p< 0,001) entre el conteo absoluto de neutrófilos, linfocitos y el INL antes y después del procedimiento. Estos resultados se evidencian en el Gráfico 1.

El área bajo la curva ROC para el diagnóstico de IM tipo 4a según valor del INL a las seis horas del proceder fue de 0,932 (IC95%: 0,868-0,995; p< 0,001) (Gráfico 2).

Para el punto de corte del INL mayor o igual 2,63, la sensibilidad fue de 84,0% (IC95%: 67,6-100%), es decir que detecta al 84,0% de los pacientes que realmente tienen diagnóstico de IMA tipo 4a. La especificidad fue de 74,2% (IC95%: 67,1-81,3 %) por tanto es capaz de identificar al 74,2% de los pacientes que no presentaran dicha enfermedad (Tabla 5). El VPP fue de 33,9% (21,3%-46,5%), es decir que el porcentaje de pacientes con IMA tipo 4a dentro de los que tienen resultados del INL mayor o igual a 2,63 es de 33,9%. El VPN de 96,7% (IC95%: 93,2%-100%), por lo que el porcentaje de pacientes que no tienen un IMA tipo 4a dentro de los que tienen valores del INL menores a 2,63 es de 96,7% (Tabla 5). La RV+ fue de 3,3 (IC95%: 2,4-4,5) y la RVN de 0,2 (IC95%: 0,1-0,5), es aproximadamente tres veces más probable un resultado del INL mayor o igual a 2,63 en los pacientes con IMA tipo 4a que en los que no lo tienen y es cinco veces más probable (1/0,2) un resultado del INL menor a 2,63 en los pacientes que no tienen dicha en enfermedad con respecto a los que la padecen (Tabla 5).

Las variables que influyen de manera independiente en la presencia de IMA tipo 4a fueron los antecedentes de IRC, revascularización previa y el INL a las 6 horas del proceder. El OR para la IRC fue de 10,515 (IC95%: 1,123-98,471), el OR (chance u oportunidad) de presentar IMA tipo 4a es aproximadamente 10 veces mayor en los pacientes con antecedentes de IRC con respecto a los que no lo tienen. Para la revascularización previa fue de 4,117 (IC95%: 1,115-15,199), el OR de tener IMA tipo 4a es 4 veces mayor en los pacientes con revascularización previa, en relación con los que no la han tenido y para el INL a las 6 horas de 81,395 (11,933-555,210), el OR de presentar IMA 4a aumenta a medida que se incrementa el valor de dicha variable. (Tabla 6).

Discusión

La cuarta definición universal de infarto de miocardio lo describe como el relacionado con el ICP, donde se encuentran elevaciones de la concentración de marcadores de daño miocárdico por encima del 99 percentil del límite de referencia superior en las primeras horas de la intervención, donde los más específicos y sensibles validados hasta el momento son las troponinas cardíacas T e I, la creatina-cinasa isoenzima MB (CK-MB) –la isoforma más específica del músculo cardíaco–, más la evidencia clínica o de imagen de isquemia o alteraciones angiográficas11. En el presente estudio la frecuencia de IM tipo 4a es similar a lo reportado en la literatura13,14,23.

La disminución brusca del riego sanguíneo a un territorio miocárdico durante el ICP se puede deber a varias causas, como: pérdida de flujo sanguíneo o flujo lento a un ramo secundario, embolización distal de trombo o material de la placa aterosclerótica, oclusión transitoria de un vaso, fenómeno de no reflujo o flujo lento en vaso principal, disección residual, entre otras. Esta alteración del flujo coronario trae consigo cambios metabólicos que se acompañan de un estado inflamatorio agudo tanto en el miocardio afectado como en el sitio de la anatomía coronaria afectada. La necrosis miocárdica induce la generación y activación de radicales libres, inicia la cascada de citoquinas y la liberación del factor de necrosis tumoral alfa18.

El rol de la inflamación en la fisiopatología del crecimiento e inestabilidad de la enfermedad arterial coronaria aterosclerótica está establecida en la evidencia científica24,25. La respuesta inflamatoria, se encuentra ligada a un estado pro-trombótico que aumenta los niveles de fibrinógeno, factores de la coagulación y la reactividad plaquetaria26. Los resultados de este estudio muestran cómo elementos clínicos, anatómicos y del proceder intervencionista que implican un mayor estado inflamatorio se relacionan de forma significativa con la presencia de IM tipo 4a.

La diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica (ERC) y la disfunción sistólica del VI establecen un estado inflamatorio sistémico. La macroangiopatía diabética genera lesiones coronarias más extensas y vulnerables en vasos coronarios difusamente enfermos, condiciones anatómicas que aumentan el riesgo de IM tipo 4ª27 y otras complicaciones durante el proceder de ICP; la ERC y la disfunción sistólica del VI se relacionan con inflamación y pueden ser causa de una enfermedad coronaria extensa y compleja28-30. La inflamación aumenta la vulnerabilidad de las placas coronarias con riesgo de ruptura y disección durante el ICP28; Kurtul A et al.31 demostraron que un estado inflamatorio antes del ICP primario, expresado por un INL elevado, se asocia a fenómeno de no reflujo.

Las características anatómicas de las arterias coronarias que indican una mayor carga aterosclerótica como una puntuación moderada alta, la presencia de trombo, la lesión en una bifurcación verdadera y la técnica compleja con dos stents en bifurcación se relacionan en el presente estudio con la presencia de IM tipo 4a. La carga aterosclerótica se asocia al estado inflamatorio; el autor, en una investigación previa, encontró que el aumento del INL previo a la coronariografía invasiva se relaciona significativamente con una puntuación SYNTAX alta32. La presencia de trombo aumenta el riesgo de embolización distal, espasmo severo y fenómeno de flujo lento y no reflujo durante el procedimiento y se asocia al aumento del INL33.

El INL es un biomarcador que expresa el estado inflamatorio sistémico y coronario emergente. La instrumentación coronaria percutánea genera inflamación desde la canalización del ostium coronario, la inyección de contraste yodado, inserción de dispositivos intra-coronarios, la expansión de dispositivos, entre otros. El INL como expresión de inflamación se incrementa después del proceder invasivo34,35. En la presente serie, este aumento no es significativo, aunque se encontró un aumento del nivel absoluto de neutrófilo.

Los biomarcadores establecidos para el diagnóstico de IM tipo 4a son la TnT y la CK-MB11,12 y expresan inflamación cardíaca. No existe abundante evidencia de la relación del INL con la presencia de daño miocárdico durante el procedimiento intervencionista. En el presente estudio, a las seis horas del ICP, el valor del INL mayor o igual a 2,63 se relacionó con la presencia de infarto periprocedimiento. Con una sensibilidad y especificidad aceptable y un VPN alto, el área bajo la curva ROC para el diagnóstico de IMA tipo 4a según valor del INL a las 6 horas es muy buena pues está por encima de 0,8, además según el IC95% pudiera ser hasta de 0,995. Resultados similares publicaron Verdoia et al.89 en pacientes a quienes se les realizó ICP en contexto clínico estable, donde un INL mayor o igual a 3 se asoció con la ocurrencia de IM tipo 4a.

Para la utilidad del INL en el diagnóstico de IM tipo 4a, los valores de sensibilidad y especificidad estimados en la presente serie se pueden considerar buenos pues son altos, relativamente cercanos al 100%. El VPP no es bueno porque los valores predictivos tienen la influencia de la prevalencia de la enfermedad que se pretende diagnosticar. Es por eso que el VPN es alto, a medida que disminuye la prevalencia de la enfermedad aumenta el VPN y disminuye el VPP.

Las razones de verosimilitud también son aceptables. Se ha considerado que un medio diagnóstico (en este caso el INL) tiene buena eficacia diagnóstica cuando la RV+ es lo más alta posible y la RV- lo más cercano a 0.

En el análisis multivariado, la ERC, la revascularización previa y el valor INL a las seis horas del proceder se relacionaron de forma independiente con el IM tipo 4a. Este resultado posiciona al INL como un biomarcador inflamatorio que puede ser útil en la estratificación de riesgo de pacientes tratados con ICP, en la predicción y diagnóstico de IM tipo 4a.

Conclusiones

El índice neutrófilo-linfocitario medido a las seis horas del procedimiento intervencionista se incrementa en relación al basal de forma significativa en los pacientes con IM tipo 4a. Este índice tiene alta sensibilidad, alta especificidad y altos valores predictivos positivos y negativos en el diagnóstico de IM tipo 4a.

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Índice neutrófilo-linfocitario en el diagnóstico de infarto de miocardio tipo 4a

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