FacebookTwitter

 

Artículo de Revisión

Tratamiento antiplaquetario en síndromes coronarios agudos: ¿cuál es la terapia óptima con la actual generación de stents farmacológicos?

Luis Guzmán

Revista Argentina de Cardioangiología Intervencionista 2023;(02): 0067-0070 | Doi: 10.30567/RACI/202302/0067-0070


El tratamiento de pacientes con síndromes coronarios agudos ha evolucionado significativamente en las últimas décadas, principalmente debido al avance tecnológico de la cardiología intervencionista con los nuevos stents farmacológicos, las estrategias de reperfusión temprana y el entendimiento más profundo de la terapia antitrombótica.
El desarrollo e incorporación de drogas antiplaquetarias más eficaces en el armamentarium terapéutico y el uso de doble antiagregación plaquetaria con inhibidores del receptor P2Y12 más potentes (ticagrelor y prasugrel) han demostrado una significativa disminución de eventos isquémicos agudos post revascularización percutánea. Sin embargo, con el tiempo, la evaluación más cuidadosa de los estudios científicos, como también la evidencia en registros de la práctica diaria, demostró que estos esquemas de antiagregación más agresivos se asociaron a un incremento significativo en la incidencia de complicaciones de sangrado que ponían en riesgo la vida del paciente. Diferentes alternativas y estrategias de tratamientos fueron evaluadas con la intención de determinar el esquema terapéutico más adecuado que mantuviera un equilibrio entre la prevención de eventos isquémicos (trombosis del stent, infarto agudo de miocardio o mortalidad cardiovascular) sin el aumento de las complicaciones por sangrado. Así nació el concepto de de-escalation y el concepto del tratamiento antiplaquetario personalizado. Este esquema lo estaremos analizando en esta revisión.


Palabras clave: drogas antiplaquetarias, prasugrel, ticagrelor, clopidogrel, síndromes coronarios agudosm de-escalation.

The treatment of patients with acute coronary syndromes has evolved significantly in recent decades, mainly due to technological advances in interventional cardiology with new drug-eluting stents, early reperfusion strategies, and a deeper understanding of antithrombotic therapy.The development and incorporation of more effective antiplatelet drugs in the therapeutic armamentarium and the use of dual antiplatelet therapy with more potent P2Y12 receptor inhibitors (ticagrelor and prasugrel) have shown a significant reduction in acute ischemic events after percutaneous revascularization. However, over time, the most careful evaluation of the scientific studies, as well as the evidence in daily practice registries, demonstrated that these more aggressive antiplatelet regimens were associated with a significant increase in the incidence of bleeding complications that put the life of the patient is at risk. Different alternatives and treatment strategies were evaluated with the intention of determining the most appropriate therapeutic scheme that would maintain a balance between the prevention of ischemic events (stent thrombosis, acute myocardial infarction or cardiovascular mortality) without increasing bleeding complications. Thus was born the concept of de-escalation and the concept of personalized antiplatelet treatment. We will be analyzing this scheme in this review.


Keywords: antiplatelet drugs, prasugrel, ticagrelor, acute coronary syndroms, de-escalation.


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas. Para solicitudes de reimpresión a Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista hacer click aquí.

Recibido 2023-04-29 | Aceptado 2023-05-16 | Publicado


Licencia Creative Commons
Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-SinDerivar 4.0 Internacional.

Tabla 1.

Tabla 2.

Figura 1. Estudios randomizados evaluando los diferentes esquemas de tratamiento antiplaquetario.

El tratamiento de pacientes con síndromes coronarios agudos ha evolucionado significativamente en las últimas décadas, principalmente debido al avance tecnológico de la cardiología intervencionista con los nuevos stents farmacológicos, las estrategias de reperfusión temprana y el entendimiento más profundo de la terapia antitrombótica.

El desarrollo e incorporación de drogas antiplaquetarias más eficaces en el armamentarium terapéutico y el uso de doble antiagregación plaquetaria con inhibidores del receptor P2Y12 más potentes (ticagrelor y prasugrel) han demostrado una significativa disminución de eventos isquémicos agudos post revascularización percutánea. Sin embargo, con el tiempo, la evaluación más cuidadosa de los estudios científicos, como también la evidencia en registros de la práctica diaria, demostró que estos esquemas de antiagregación más agresivos se asociaron a un incremento significativo en la incidencia de complicaciones de sangrado que ponían en riesgo la vida del paciente. El beneficio neto del uso de estos agentes fue entonces cuestionado. En paralelo, el desarrollo de stents con liberación de drogas de segunda y tercera generación disminuyeron en forma importante los riesgos de la muy temida trombosis aguda y subaguda del stent, con un proceso de reendotelización más precoz y más completo. Esos desarrollos cuestionaron también la necesidad de la utilización del tratamiento antiplaquetario agresivo más prolongados.

Diferentes alternativas y estrategias de tratamientos fueron evaluadas con la intención de determinar el esquema terapéutico más adecuado que mantuviera un equilibrio entre la prevención de eventos isquémicos (trombosis del stent, infarto agudo de miocardio o mortalidad cardiovascular) sin el aumento de las complicaciones por sangrado. Así nació el concepto de de-escalation y el concepto del tratamiento antiplaquetario personalizado.

Concepto de de-escalation

Se denomina de-escalation a las estrategias utilizadas de reducción del efecto antiplaquetario para disminuir las complicaciones de sangrado sin comprometer las complicaciones isquémicas. Estas estrategias incluyen: 1- Disminuir el tiempo de utilización de una antiagregación doble a períodos más cortos. 2- Disminuir el grado de antiagregación cambiando por agentes menos potentes. 3- Disminuir la cantidad de agentes antiplaquetarios utilizados a un solo agente. A su vez, fue evaluado el concepto de determinar la conducta de disminuir el grado de antiagregación sobre la base del estudio genético o respuesta antiplaquetaria denominado “terapéutica antiplaquetaria personalizada”. Estas estrategias y su respuesta clínica serán descriptas a continuación.

Disminución en la duración

del tratamiento antiplaquetario

La primera pregunta que se planteó fue si la duración menos prolongada de terapia antiplaquetaria doble (DAPT) con agentes más agresivos (aspirina + ticagrelor o aspirina + prasugrel) podría ser acortada y de esa manera disminuir el incremento de sangrado sin comprometer el riesgo de eventos isquémicos. Durante casi una década, múltiples estudios randomizados han sido realizados para determinar cuál es la duración óptima de tratamiento más agresivo con DAPT, en otras palabras, si en lugar de 12 meses, podemos acortar la duración. Inicialmente el tratamiento de 6 meses versus 12 meses o solo 3 meses versus 12 meses fue evaluado en varios estudios con un número muy importante de pacientes. Más recientemente, con la incorporación de stents liberadores de tercera generación, estudios con solo 1 mes de tratamiento más agresivo fueron realizados (referencia). La gran mayoría de estos estudios han demostraron que el tratamiento antiplaquetario agresivo más corto estaría asociado a una disminución significativa del riesgo de sangrado, sin evidenciarse un incremento en los eventos isquémicos. Un metaanálisis de los estudios randomizados iniciales con 8100 pacientes demostró que el tratamiento acortado de 3-6 meses de duración fue superior a 12 meses, con una disminución del 35-45% de los eventos de sangrado y sin un incremento en riesgos de eventos isquémicos1 (Tabla 1). El reciente el estudio MASTER DAPT con 4500 pacientes con síndromes coronarios agudos y alto riesgo de sangrado randomizó a solo 30 días de tratamineto DAPT agresivo, con resultados similares: una disminución del sangrado (6,5% vs. 9,4%; p< 0,001) y sin incremento en riesgos isquémicos (5,9% vs. 6,1%; p: NS) en aquellos tratados con terapia DAPT por 30 días vs. 6 meses2.

Cambio de agente antiplaquetario (switching) a un0 menos potente

El segundo concepto estudiado fue el de cambiar el inhibidor del P2Y12 más agresivo (prasugrel o ticagrelor) por un agente menos potente, ya sea prasugrel en dosis bajas (5 mg) o clopidogrel. Varios estudios fueron realizados para evaluar esta hipótesis. Uno de los más importantes, ya que incluyó pacientes con el mayor riesgo isquémico como son los pacientes con infarto agudo con elevación de ST, es el TALOS-AMI. En este estudio fueron randomizados 2700 pacientes a aspirina y ticagrelor por 30 días seguidos por aspirina y clopidogrel por los 11 meses restantes vs. la estrategia que recomiendan las guías tanto Americanas como Europeas de aspirina y ticagrelor por 12 meses. El estudio mostró una disminución del 45% de la incidencia punto final primario combinado de muerte, infarto, trombosis del stent y sangrado (BAR 2, 3 o 5), con una incidencia del 4,6% vs. 8,2%, respectivamente (hazard ratio [HR]=0,55; inytervalo de confianza de 95% [IC95%]: 0,40-0,76]3. El estudio HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS evaluó otra forma de switching o de-escalation, que fue la disminución de la dosis de prasugrel de 10 mg a 5 mg después de los 30 días iniciales de tratamiento con aspirina y dosis completa de prasugrel. El estudio demostró una significativa disminución en eventos de sangrado con la disminución de la dosis (HR=0,25; IC95%: 0,10-0,61), sin un incremento en el riesgo isquémico (HR=0,88; IC95%: 0,47-1,66)4.

De-escalate a un tratamiento con un solo agente antiplaquetario. (discontinuar aspirina)

Cinco estudios randomizados estudiaron en forma específica la utilización de terapéutica antiplaquetaria doble por 1-3 meses y luego discontinuar la aspirina y continuar con un solo antiplaquetario. La mayoría de los estudios utilizaron el ticagrelor como antiplaquetario único. Los dos estudios más importantes y con mayor número de pacientes fueron el GLOBAL Leaders (16.000 pacientes randomizados a 1 mes DAPT y luego ticagrelor por 23 meses vs. continuar aspirina + ticagrelor por 11 meses) y el estudio TWIGHLIGHT (8.200 pacientes randomizados a 3 meses DAPT y luego ticagrelor por 9 meses)5,6. La Tabla 2 muestra las características principales de estos estudios y los resultados de eventos isquémicos y de sangrado en cada uno de ellos. Un metaanálisis de todos estos estudios muestra que el discontinuar la aspirina y continuar solo con el agente bloqueador del receptor P2Y12 se asoció a una disminución del sangrado mayor del 45% (HR=0,55; IC95%: 0,28-1,0), con una tendencia también a disminuir los eventos isquémicos de la trombosis aguda o subaguda del stent (HR=0,6; IC95%: 0,32-1,12) así como del infarto de miocardio (HR=0,82; IC95%: 0,58-1,16). Es importante destacar que estudios que evaluaron suspender el inhibidor del receptor P2Y12 y dejar al paciente con aspirina sola, se asociaron a un significativo aumento en el riesgo de trombosis del stent (HR=1,55; IC95%: 1,02-2,36) y tendencia a incrementar el riesgo de infarto de miocardio (HR=1,28; IC: 0.97-1,68), por lo cual no estaría indicado que el paciente siga con aspirina como único antiplaquetario7.

Terapia antiplaquetaria guiada, también llamada “personalizada”

La principal razón del incremento del riesgo isquémico con el clopidogrel obedece a la variabilidad en el efecto antiplaquetario. Esto se debe a que el clopidogrel es una prodroga que requiere un doble metabolismo hepático para generar el metabolito activo. Este paso metabólico por el hígado está determinado por la enzima del sistema CYP2C19. Variaciones genéticas de esta enzima están asociadas a una disminución del efecto antiplaquetario del clopidogrel con un demostrado incremento en eventos isquémicos en estos pacientes. Por medio de estudios de genotipo es posible determinar si el paciente tiene o no esta modificación genética y por ende si va a responder a la terapia con clopidogel o no. Pacientes con pérdida de los dos alelos de función, genotipo homocigota, tienen una respuesta casi nula al clopidogrel, mientras que aquellos con un alelo presente y el otro ausente tienen una respuesta intermedia. En lugar de determinar el genotipo, otra alternativa es midiendo el efecto anti-P2Y12 del clopidogrel con estudios de antiagregación plaquetaria. Sobre la base de este concepto se hipotetizó que si se mide la presencia de la modificación genética o se demuestra la no respuesta antiplaquetaria del clopidogrel, con utilizar las drogas anti-P2Y12 más agresivas solo en estos paciente que no responden y continuar con el clopidogrel en los que responden se mejoraría el perfil antiisquémico sin incrementar el riesgo de sangrado. Múltiples estudios randomizados fueron realizados tratando de demostrar este concepto. Si bien estudios iniciales no parecieron validarlo, la mayoría de ellos demostró una tendencia en favor de la terapéutica guiada. Probablemente el estudio con mayor importancia, debido al número de pacientes, fue el TAILOR-PCI, con 5.235 pacientes, en el que se evaluó la utilización de estudios genéticos para guiar el uso del clopidogrel (o ticagrelor en aquellos con pérdida de función genética) vs. clopidogrel sin evaluación del efecto antiplaquetario. El estudio mostró una tendencia muy importante a disminución de eventos isquémicos con la terapia guiada (HR=0,66; IC95%: 0,43-1,02) sin cambios en la incidencia de eventos de sangrado (HR=1,22; IC95%: 0,60-2,51)8. El metaanálisis de 11 estudios randomizados que analizó diferentes alternativas de tratamiento no guiados vs. la terapia guiada (ya sea por estudios genéticos o de antiagregación plaquetaria), con un total de 27.000 pacientes, demostró que la terapéutica guiada era superior al tratamiento no guiado con una significativa reducción en el riego isquémico (HR=0,78; IC95%: 0,63-0,95) y una tendencia a reducir los riesgos de sangrado (HR=0,88; IC95%: 0,77-1,01)9.

De-escalation guiado por test
genético o de función plaquetaria
vs. de-escalate a todos los pacientes

Si bien según lo explicado en el apartado previo, la terapia guiada parece ser más segura y tan efectiva como la terapia convencional de DAPT más agresiva, no está claro si es necesario hacer una terapia guiada a todos los pacientes vs. de-escalation directamente a todos los pacientes. Aunque no hay estudios randomizados que comparen estas dos estrategia en forma directa, evaluando estudios randomizados con las diferentes estrategias parece que no es necesario hacer estudios genéticos o de función plaquetaria para de-escalate la terapéutica antiplaquetaria. Una de-escalation directa a todos los pacientes parece ser la mejor alternativa de tratamiento. Kuno y cols. evaluaron la información de 19 estudios randomizados con casi 70.000 pacientes en quienes se realizaron diferentes esquemas antiplaquetarios10 (Figura 1). Comparado con seleccionar sobre la base de estudios genéticos o de función plaquetaria, el de-escalation a ciegas de todos los pacientes se asoció a una tendencia a disminuir eventos isquémicos (HR=0,82; IC95%: 0,53-1,28) y a una significativa disminución de los eventos de sangrado (HR=0,48; IC95%: 0,33-0,72).

Grupos especiales de tratamiento

Probablemente todas estas estrategias tengan una aplicación aún más importante en grupos clínicos específicos. Definir el efecto de una antiagregación más o menos agresiva en pacientes con alto riesgo de sangrado vs. no alto riesgo, el tratamiento en pacientes con alto riesgo isquémico, y un grupo cada vez más importante tal como el de los pacientes añosos con el conocido incremento importante en las complicaciones de sangrado parece ser de una significativa importancia clínica. Múltiples estudios han sido realizados para determinar el beneficio de tratamiento de de-escalation con diferentes alternativas en los pacientes con alto riesgo de sangrado y en pacientes añosos, y todos demostraron que tratamientos con DAPT más cortos (1-3 meses) o con agentes menos agresivos (prasugrel 5 mg o clopidogrel) se asocian a una disminución de eventos de sangrado importante sin un incremento en los eventos isquémicos. Este beneficio también fue observado incluyendo pacientes con procedimientos más complejos y un riesgo isquémico más elevado. como lo demostró el estudio HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS, en el cual pacientes con SCA e intervenciones complejas fueron randomizados a 1 mes de terapia con DAPT con prasugrel 10 mg y luego de-escalate a 5 mg por 12 meses vs. continuar con 10 mg. No hubo diferencias en eventos isquémicos (HR=0,81; IC95%; 0,45-1,46), pero sí hubo una muy significativa reducción del sangrado con la dosis reducida (HR=0,25; IC95%: 0,10-0,61)11. En forma similar, en el estudio POPULAR AGE, pacientes con más de 70 años fueron randomizados a DAPT con ticagrelor vs. DAPT con clopidogrel. Los tratados con clopidogrel tuvieron menor incidencia de sangrado (HR=0,71; IC95%: 0,54-0,94), sin un incremento en los eventos isquémicos (HR=0,92; IC95%: 0,64-1,34)12. Esto demuestra que en pacientes con riesgos de sangrado más elevado, ya sea por características clínica o por ser añosos, el tratamiento menos agresivo se asocia a una disminución de las complicaciones por sangrado, con incluso una tendencia a disminuir los eventos isquémicos.

Resumen y conclusiones

La incorporación de stents farmacológicos de segunda y tercera generación, el entendimiento de la necesidad de tratamientos antiisquémicos más avanzados, pero principalmente la reciente demostración de las implicancias clínicas que tienen los riesgos de sangrado, nos han llevado a desarrollar un tratamiento antiplaquetario más elaborado y más personalizado con el fin de balancear sus efectos positivos de disminuir la incidencia de eventos isquémicos, pero sin un incremento en la incidencia de complicaciones por sangrado. Tratamientos agresivos parecen ser necesarios, principalmente durante los primeros 30-90 días. En aquellos con riesgos de sangrado muy elevado o añosos, 30 días parecen ser suficientes. Luego de este período, deberían ser utilizados esquemas de de-escalation. Si bien no hay un esquema único y esquemas de aspirina + clopidogrel o aspirina + prasugrel 5 mg serian alternativas posibles, sobre la base de estudios más recientes la terapia de de-escalation más efectiva sería la de disminución del grado de antiagregación utilizando un solo agente de efecto antiplaquetario potente y predecible (ticagrelor o prasugrel), discontinuando la aspirina. La utilización de tests genéticos o de antiagregación plaquetaria no parecería ser superior a discontinuar la aspirina a todos los pacientes y continuar con ticagrelor o prasugrel. Si por razones económicas o de efectos adversos al ticagrelor, ninguno de estos dos agentes puede ser utilizado, estarían indicados los test genéticos o de antiagregación para determinar y confirmar la respuesta al clopidogrel.

  1. Palmerini T, Sangiorgi D, Valgimigli M, et al. Short- versus long-term dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: an individual patient data pairwise and network meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2015 Mar 24;65(11):1092-102.

  2. Valgimigli M, Frigoli E, Heg D, et al. Dual Antiplatelet Therapy after PCI in Patients at High Bleeding Risk. N Engl J Med 2021 Oct 28;385(18):1643-55.

  3. Kim CJ, Park MW, Kim MC, et al. Unguided de-escalation from ticagrelor to clopidogrel in stabilised patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention (TALOS-AMI): an investigator-initiated, open-label, multicentre, non-inferiority, randomised trial. Lancet 2021;398(10308):1305-16.

  4. Kim HS, Kang J, Hwang D, et al. Prasugrel-based de-escalation of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS): an open-label, multicentre, non-inferiority randomised trial. Lancet 2020 Oct 10;396(10257):1079-89.

  5. Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet 2018;392:940-9.

  6. Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med 2019;381:2032-42.

  7. Garg A, Rout A, Sharma A, et al. Safety and efficacy of antiplatelet regimens after percutaneous coronary intervention using drug eluting stents: A network meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in CVD 2020:63:243-8.

  8. Pereira NL, Farkouh ME, So D, et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA 2020;324:761-71.

  9. Galli M, Benenati S, Capodanno D, et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2021;397:1470-83.

  10. Kuno T, Fujisaki T, Shoji S, et al. Comparison of Unguided De-Escalation Versus Guided Selection of Dual Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv 2022 Aug;15(8):e011990.

  11. Kim HS, Kang J, Hwang D, et al. Prasugrel-based de-escalation of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS): an open-label, multicentre, non-inferiority randomised trial. Lancet 2020 Oct 10;396(10257):1079-89.

  12. Gimbel M, Qaderdan K, Willemsen L. et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2020 Apr 25;395(10233):1374-81.

Autores

Luis Guzmán
Profesor de Medicina. Chippenham Hospital. Richmond, Virginia, EE.UU..

Autor correspondencia

Luis Guzmán
Profesor de Medicina. Chippenham Hospital. Richmond, Virginia, EE.UU..

Correo electrónico: loyguzman1705@gmail.com

Para descargar el PDF del artículo
Tratamiento antiplaquetario en síndromes coronarios agudos: ¿cuál es la terapia óptima con la actual generación de stents farmacológicos?

Haga click aquí


Para descargar el PDF de la revista completa
Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista, Volumen Año 2023 Num 02

Haga click aquí

Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista
Número 02 | Volumen 13 | Año 2023

Titulo
Tratamiento antiplaquetario en síndromes coronarios agudos: ¿cuál es la terapia óptima con la actual generación de stents farmacológicos?

Autores
Luis Guzmán

Publicación
Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista

Editor
Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas

Fecha de publicación
2023-06-30

Registro de propiedad intelectual
© Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas

Reciba la revista gratis en su correo


Suscribase gratis a nuestra revista y recibala en su correo antes de su publicacion impresa.


XX

Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas
Viamonte 2146 6° (C1056ABH) Ciudad Autónoma de Buenos Aires | Argentina | tel./fax +54 11 4952-2117 / 4953-7310 |e-mail revista@caci.org.ar | www.caci.org.ar

Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas | ISSN 2250-7531 | ISSN digital 2313-9307

La plataforma Meducatium es un proyecto editorial de Publicaciones Latinoamericanas S.R.L.
Piedras 1333 2° C (C1240ABC) Ciudad Autónoma de Buenos Aires | Argentina | tel./fax +54 11 5217-0292 | e-mail info@publat.com.ar | www.publat.com.ar

Meducatium versión 2.2.2.4 ST