Introducción

Los stents liberadores de fármacos (DES) han mostrado menores tasas de nuevas revascularizaciones que los stents convencionales (BMS) cuando fueron comparados en múltiples ensayos clínicos.1,2 Los efectos beneficiosos a largo plazo del DES en comparación con el BMS, en cuanto a eventos cardíacos graves como muerte e infarto de miocardio (IM), han sido menos claros,2,3 especialmente en la práctica clínica diaria.4 La eficacia comparativa del DES y la cirugía de revascularización coronaria (CABG) es también incierta, ya que solo un ensayo aleatorio de DES y CABG ha comunicado seguimiento a tres años.5-7 El propósito del presente estudio fue comparar a cinco años los resultados clínicos de los pacientes sometidos a implantes de DES en enfermad de múltiples vasos con los resultados de los pacientes similares que se habían tratado ya sea con BMS o con CABG.

Métodos

ERACI III fue un registro multicéntrico, prospectivo, no aleatorizado, de pacientes sometidos a implantes de DES para la enfermedad coronaria de múltiples vasos en cinco centros en Argentina.8,9 El registro del estudio ERACI III fue diseñado para permitir comparaciones con el anterior ERACI II aleatorizado,10,11 que realizó el cotejo entre la implantación de BMS y la cirugía de bypass en pacientes con enfermedad coronaria de múltiples vasos. Los mismos centros que participaron en el estudio aleatorizado ERACI II participaron del registro ERACI III; se utilizaron los mismos criterios de inclusión y exclusión, así como los métodos de recopilación de datos, a fin de facilitar las comparaciones entre los grupos de tratamiento (Figura 1).

Los resultados del diseño y principios del registro ERACI III fueron presentados anteriormente.8,9 En resumen, los pacientes eran elegibles si tenían síntomas de angina, necesitaban una revascularización coronaria, con una obstrucción significativa de dos o más arterias coronarias (incluyendo el tronco de la coronaria izquierda) con un diámetro de referencia de 2,5 a 4 mm, que fueran susceptibles de completar la revascularización funcional por cualquiera de los métodos de revascularización, intervención coronaria percutánea (PCI) o CABG. Los pacientes eran excluidos si presentaban alguno de los siguientes elementos: enfermedad de un vaso, PCI antes en el último año, CABG en cualquier momento, dos o más oclusiones totales coronarias, fracción de eyección inferior al 35%, historia de la reestenosis intrastent, intolerancia al uso a largo plazo del tratamiento dual antiplaquetario, infarto agudo de miocardio (IAM) en las 48 horas, necesidad concomitante de cirugía valvular, cirugía vascular o general, o esperanza de vida limitada. Después de la PCI, en el ERACI III, a los pacientes se les prescribió 75 mg de clopidogrel al día, durante tres meses después de un sirolimus stent (Cypher, Johnson & Johnson) o seis meses después de paclitaxel (Taxus, Boston Scientific), y 325 mg de aspirina indefinidamente. Después de la PCI, en el ERACI II, a los pacientes se les prescribió ticlopidina durante un mes y la aspirina de forma indefinida.

El punto final primario del estudio fueron los eventos cardiovasculares mayores adversos (MACCE), compuestos por muerte de cualquier causa, IAM, accidente cerebrovascular (CVA) o necesidad de nueva revascularización (TVR), ya sea con CABG o PCI. El punto final de infarto de miocardio incluyó infartos de miocardio sin onda Q en relación con el procedimiento de revascularización inicial e infartos con onda Q y sin onda Q durante el seguimiento; el diagnóstico de IM requiere un aumento de tres veces en la CK-MB.

Las stent trombosis confirmadas y sospechadas fueron adjudicadas como se había descripto antes12,13 y que es concordante con la definición8,10 de la ARC (Academic Research Consortium).

Análisis estadístico

El seguimiento de los resultados clínicos se inició en la fecha de la revascularización y se extendió cinco años. Evento/tasas de supervivencia se calcularon por el método de Kaplan-Meier. Las comparaciones principales fueron entre los pacientes que recibieron un DES en el registro ERACI III y (1) pacientes que fueron randomizados para recibir una BMS en el ensayo ERACI II, y (2) los pacientes que fueron randomizados para recibir una CABG en el ensayo ERACI II. Es decir se compararon DES vs. BMS y DES vs. CABG. Dos pacientes aleatorizados a bypass coronario que no se sometieron a ningún procedimiento de revascularización fueron omitidos, ya que no tuvieron una fecha definida de procedimiento.

Dado que en estas comparaciones de tratamiento no fueron aleatorizadas, se utilizaron métodos estadísticos para ajustar posibles factores de confusión. Se realizaron dos análisis de cada parámetro, incluido el ajuste directo de línea de base de covariables en un modelo de riesgos proporcionales de Cox entre todos los pacientes, y un análisis en un subconjunto para homogeneizar la muestra usando propensity score. El análisis mediante propensity score se construyó utilizando un modelo logístico en el que el resultado fue la inclusión de los pacientes tratados con DES en el registro ERACI III junto con los pacientes asignados al azar a BMS o a cirugía coronaria en el ensayo ERACI II; estos últimos dos grupos ya estaban homogeneizados entre sí pues sus características clínicas basales fueron equivalentes como resultado de la aleatorización de ese estudio. El modelo logístico incluyó, como predictores independientes, edad, sexo, diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia, tabaquismo, infarto de miocardio previo, enfermedad de la arteria descendente anterior proximal, EuroSCORE antes de la implantación BMS y síntomas de angina inestable. Se utilizó un algoritmo de coincidencia para identificar los pares de pacientes en que uno de ellos recibió DES y el otro un BMS, que tenían el propensity score dentro de 0,05 unidades de la otra. Se utilizó el mismo procedimiento para buscar coincidencia entre los pacientes que recibieron DES y aquellos que se sometieron a cirugía coronaria.

El análisis por intención de tratar de los pacientes del ERACI II, de prueba de datos, incluye todos los pacientes en sus grupos asignados originalmente, hayan o no efectivamente recibido su tratamiento asignado.

Resultados

La población de estudio consistió de 673 pacientes con enfermedad múltiples vasos, de los cuales 448 fueron enrolados entre 1996 y 1998 en el ensayo ERACI II y asignados aleatoriamente a recibir BMS (225 pacientes) o cirugía (223 pacientes), y un adicional de 225 pacientes que fueron incluidos entre los años 2002 y 2004 en el Registro ERACI III y recibieron al menos un DES. Al inicio del estudio, el grupo DES fue significativamente más añoso, más propenso a padecer hipertensión y tabaquismo, y menos propenso a tener angina inestable y enfermedad de tres vasos (Tabla 1).

Uno y tres años de seguimiento

Los resultados de 1 y 3 años de seguimiento de este registro fueron publicados previamente.8,10 En resumen, la incidencia de MACCE8 al año fue significativamente más baja en la rama ERACI III-DES que en la rama ERACI II-BMS (p=0,005) y que en el ERACI II-CABG (p=0,038). La incidencia de muerte al año no mostró diferencias entre las ramas ERACI III-DES (3,1%) y ERACI II-BMS (3,1%), aunque fue significativamente más alta en la rama ERACI II-CABG (p=0,031). La incidencia de repetición de nuevos procedimientos de revascularización fue significativamente más baja en el ERACI III-DES que en el ERACI II-BMS (p=0,016) y similar con la rama quirúrgica del ERACI II (8,8% vs. 4,9%, respectivamente; p=ns).

A 3 años de evolución, la incidencia de MACCE9 fue significativamente más baja en el ERACI III-DES (22,7%) que en el ERACI II-BMS (29,8%; p= 0,015) debido a una menor tasa de revascularización en el grupo tratado con DES (14,2 vs. 24,4%; p=0,009). La incidencia de MACCE a 3 años fue similar entre DES y la cirugía de revascularización coronaria. Se observó trombosis del stent en el 4,4% de los pacientes tratados con DES.

Resultados a cinco años

A los cinco años, 31 (14%) de los pacientes con DES habían muerto, en comparación con 16 (7%) de los pacientes con BMS y 24 (11%) de los pacientes de CABG. El punto final compuesto de muerte, IM o CVA se produjo en 47 (21%) de los pacientes con DES en comparación con 26 (12%) de los pacientes con BMS y 40 (18%) de los pacientes de CABG. La trombosis del stent se documentó en 14 de los pacientes con DES (6,2%), y se clasificó como definida en seis pacientes (2,7%), probable en un paciente (0,4%), y posible en siete pacientes (3,1%).

DES vs. BMS

La incidencia de MACCE, a cinco años, fue menor en el grupo ERACI-DES que en el ERACI-BMS, pero la incidencia de muerte y muerte/IM/CVA combinados fue mayor en el grupo ERACI-DES que en el ERACI-BMS (Figura 2, Tabla 2). Puesto que la asignación a DES no se realizó al azar, se aplicaron métodos de estadística multivariable para ajustar las diferencias en las características clínicas basales.

En un análisis que incluyó todos los pacientes y ajustado directamente por covariables de referencia, el uso de DES se asoció con un cociente de riesgo de MACCE de 0,75 (LC: 0,51-1,12; p=0,16) en comparación con el uso de BMS (Tabla 3). La mortalidad por todas las causas arrojó, en la comparación DES:BMS, un cociente de riesgo de 1,84 (LC: 0,92-3,68, p=0,09), y el punto final de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, un cociente de riesgo de 1,66 (LC: 0,95-2,88; p=0,07). Hubo más muertes no cardíacas entre pacientes con DES (6,7%) que en los pacientes con BMS (1,8%, p=0,04). La revascularización fue significativamente menos frecuente después de DES que después de BMS, con un cociente de riesgo de 0,52 (LC: 0,31-0,85; p=0,0009).

Se realizó un análisis alternativo que utilizó el propensity score para el control de las diferencias entre DES y BMS entre todos los pacientes tratados. En este análisis, excluimos 51 pacientes en el grupo DES que tenían un procedimiento de PCI previo en el que habían recibido un BMS. Pudimos obtener coincidencia en todas las variables en 121 pacientes que recibieron DES con 121 pacientes que recibieron un BMS. Las estimaciones puntuales del cociente de riesgo de la DES:BMS en los pacientes con el propensity score fueron en general mayores que las estimaciones puntuales de la población total, aunque con intervalos de confianza más amplios debido a la muestra de menor tamaño (en DES:BMS, cociente de riesgo para MACCE=1,20, LC: 0,75-1,90, p=0,45; cociente de riesgo para muerte=2,53, LC: 1,10-5,83, p=0,03; y cociente de riesgo para muerte/IM/CVA=3,31, LC: 1,62-6,76, p=0,001; Tabla 3).

DES vs. CABG

A cinco años, los resultados fueron generalmente similares en los pacientes que recibieron DES y en los pacientes que fueron sometidos a bypass coronario (Figura 2, Tabla 2). En un modelo multivariable de Cox que incluyó todos los pacientes y de referencia ajustado por factores clínicos, no hubo diferencia significativa en el resultado primario de MACCE entre el DES y CABG. Los pacientes tratados con un DES:CABG tuvieron un cociente de riesgo de 1,03 (LC: 0,67-1,60; p=0,95). En la incidencia de muerte y el resultado combinado de muerte/IM/CVA tampoco hubo diferencias significativas entre los pacientes que habían recibido DES en comparación con los pacientes que fueron sometidos a CABG (Tabla 4). La revascularización fue significativamente mayor después de la DES que después de la CABG, con un cociente de riesgo de 2,11 (LC: 1,05-4,24; p=0,038). Todos los resultados fueron similares en el subgrupo de 230 pacientes de ambos grupos en que fue aplicado el propensity score (Tabla 4).

Discusión

En esta comparación no aleatorizada, los pacientes con enfermedad de múltiples vasos tratados con al menos un stent liberador de fármacos tuvieron un riesgo mayor de muerte y eventos cardíacos adversos mayores (la combinación de muerte/IAM/CVA) en el seguimiento a cinco años en comparación con los pacientes tratados con un stent convencional, a pesar de una sustancial reducción de la tasa de repetición de procedimientos de revascularización coronaria. Este aumento de riesgo no parece ser explicado por el perfil de riesgo más desfavorable entre los pacientes tratados con DES (Tabla 1), ya que el ajuste multivariable estadístico de los factores basales no afectó materialmente a los resultados (Tabla 3).

Las razones para el aumento del riesgo de eventos cardíacos entre los pacientes con DES en comparación con los pacientes con BMS no son claras pero varias podrían ser las explicaciones a este hallazgo. A la luz de la actual comprensión de la importancia de la doble terapéutica antiplaquetaria prolongada después de la implantación de los DES,15-16 es posible que los pacientes que recibieron un DES en el registro de ERACI III tuvieron que suspender el tratamiento con clopidogrel antes de lo que es ahora es recomendado. Desafortunadamente, no tenemos datos sobre el uso de clopidogrel en el seguimiento en todos los pacientes, así que no pudimos probar esta hipótesis directamente. Alternativamente, la mayor tasa de eventos cardíacos puede ser debida al perfil de riesgo más adverso a la entrada de lospacientes con DES (Tabla 1). Aunque hemos aplicado métodos de ajuste multivariable, solo pueden corregirse por factores de confusión medidos, y las diferencias no medidas entre los grupos DES y BMS grupos pueden haber contribuido a la alta tasa de resultados adversos en el grupo DES. Finalmente, es posible que la participación de los pacientes randomizados en el ensayo ERACI II pudiera haber tenido una vigilancia más estrecha y un tratamiento farmacológico más agresivo entre los pacientes que recibieron BMS que entre los pacientes tratados con DES en el registro ERACI III.

Los estudios aleatorizados han reportado también un aumento en la incidencia de eventos cardíacos adversos después de un año de seguimiento entre los pacientes que recibieron stents liberadores de fármacos de diseño similar al usado en este estudio.17-19 Los datos agrupados de los ensayos SIRIUS mostraron una mayor tasa de eventos cardíacos graves luego del año y durante los cinco años de seguimiento en pacientes con diabetes que recibieron DES que en pacientes con diabetes que recibieron BMS, a pesar de una menor tasa de reestenosis.18

Del mismo modo, el estudio SYNTAX ha informado un incremento de riesgo para la muerte, la muerte cardíaca y el infarto de miocardio entre primero, tercer año y cuarto año de seguimiento entre los pacientes que recibieron un stent liberador de fármacos,20-21 diferencias que fueron significativas entre los pacientes con enfermedad de tres vasos coronarios en todos los subgrupos.20 Igualmente, el estudio ORAR III reportó a tres años de seguimiento un incremento en la incidencia del punto combinado de muerte, infarto y accidente cerebrovascular en los pacientes tratados con la primera generación de stents liberadores de fármacos.22

La incidencia de trombosis del stent de cualquier causa hallada por nosotros a 5 años, 6,2%, es similar a las comunicada por los estudios SYNTAX y ARTS 2, de 7,4% y 9% a los 5 y 3 años, respectivamente.20,23 Igualmente, los pacientes de nuestro estudio que recibieron DES tuvieron una tasa significativamente menor de revascularización repetida del vaso tratado a cinco años que los pacientes que recibieron BMS, y esta reducción es consistente con los resultados informados después de uno a tres años de seguimiento en todos los ensayos aleatorios entre DES y BMS.1,2 Esta reducción significativa de repetición de revascularización contrarresta el aumento en los eventos duros en el grupo DES, dando lugar a una incidencia similar de MACCE a los cinco años entre ambos grupos, DES y BMS, aunque los componentes de eventos adversos son diferentes en uno y otro grupo. Esta observación pone de relieve la posible limitación de puntos finales compuestos para el análisis de los resultados en estudios que comparan estrategias de revascularizacion sobre todo cuando los mecanismos que afectan a los diversos componentes puedan ser diferentes.

De igual manera, a cinco años se encontró poca diferencia entre eventos cardíacos mayores entre DES y CABG, el estudio tuvo poder estadístico limitado para analizar diferencias menores entre ellos, aunque hubo modestas diferencias en la tasa de eventos cardíacos mayores a 5 años a favor de la cirugía (muerte p=0,09, Tabla 4).

Recientemente pudimos conocer un estudio observacional de gran tamaño, casi 190.000 pacientes con enfermedad de dos y tres vasos coronarios a quienes se les efectuó una angioplastia y/o cirugía coronaria programada. En el seguimiento a cuatro años se observó que la mortalidad por todas las causas fue significativamente mayor en los pacientes tratados con angioplastia casi 7% más que aquellos tratados con cirugía de bypass coronario en el mismo estudio y que es mayor que la que estamos reportando en el ERACI III-DES. Cabe destacar que los pacientes en el mencionado reporte recibieron en la rama agioplastia un 78% de stents liberadores de fármacos en la mayoría de los casos de primera generación, ya que el período del registro fue entre los año 2004 y 2008.24 Igualmente que en nuestro registro, estas diferencias a 4 años no se habían visto en el primer año de seguimiento. En el pasado metaanálisis sobre estudios aleatorios entre angioplastia y cirugía coronaria en pre DES era que habían mostrado una tendencia similar en los pacientes añosos25 aunque el hallazgo de un mayor beneficio aun en pacientes de bajo riesgo clínico es nuevo y conflictivo de interpretar.

Los grandes ensayos aleatorios que comparan el uso de bypass coronario y DES para la enfermedad coronaria de múltiples vasos están en curso,5-7 uno de ellos reportó en el seguimiento a 3 años similares hallazgos en el grupo stent liberador de fármacos que este registro.20

Finalmente, la mayor tasa de revascularización repetida después de DES en comparación con CABG que es observada en este estudio confirma los informes recientes de los estudios SYNTAX5 y el CARDia.6 La mayor tasa de revascularización después de la PCI en comparación con la CABG ha sido consistente a pesar de las sucesivas mejoras tecnológicas en la técnica de PCI24 (balón convencional, BMS y actualmente DES) y puede reflejar una asimetría fundamental en los enfoques quirúrgicos y endovasculares para el tratamiento de la isquemia miocárdica debido a la enfermedad coronaria aterosclerótica.

Limitaciones del estudio

Este estudio tiene varias limitaciones. Los pacientes del grupo de stents liberadores de fármacos fueron tratados años más tarde que los pacientes de los grupos sometidos a BMS y bypass. Al ser pacientes no contemporáneos se pueden haber introducido diferencias clínicas entre estas cohortes de pacientes más allá de las registradas en las características basales (Tabla 1). Cualquier diferencia puede haber afectado los resultados observados. Segundo, los stents liberadores de fármacos utilizados fueron todos de la primera generación y actualmente los últimos diseños mostraron una mejoría significativa en la reducción de eventos cardíacos adversos incluyendo muerte e infarto de miocardio.25-26 Por último, no tenemos información sobre el tratamiento de drogas o control en los factores de riesgo en cada grupo, por lo que no podemos evaluar los posibles efectos sobre el resultado del estudio.

En conclusión, los pacientes que recibieron un stent liberador de fármacos en el Registro ERACI III tuvieron una incidencia mayor a lo esperado de eventos cardíacos en cinco años de seguimiento, incluyendo muerte y el compuesto de muerte, infarto y accidente cerebrovascular

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Comparación de la efectividad a cinco años de seguimiento de los pacientes tratados con stents farmacológicos, stents convencionales y cirugía de revascularización miocárdica: resultado final del estudio ERACI III

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